Después de la conquista española de Yucatán, los conquistadores establecen el régimen de "encomienda" en el pueblo de Izamal entre los años 1543 y 1549, mismo que perdura durante toda la época colonial. En el siglo XVI los colonos españoles construyeron un templo cristiano encima de una gran pirámide, así como un convento franciscano con el nombre de San Antonio de Padua. Completado en 1561, el atrio cerrado del conjunto conventual con sus 75 arcos que forman un corredor impresionante que encierra una explanada de 7,806 metros cuadrados, es el segundo más grande del mundo, sólo por detrás de la Plaza de San Pedro. Como en casi todas las ciudades refundadas por los conquistadores en el siglo XVI, la mayor parte de la piedra de corte de la ciudad precolombina con que habían sido construidos los templos mayas, fue reutilizada para construir el convento franciscano y las viviendas coloniales.